EL
MUNDO
29 septiembre
2022
Así
funciona la máquina que desentraña los misterios de la longevidad
Carmen Fernández
Investigadores del Centro de Regulación
Genómica (CRG) de Barcelona han desarrollado 'Lifespan
Machine', una plataforma automatizada con la que han demostrado que un
organismo puede tener varias edades biológicas al mismo tiempo
Científicos de todo el mundo, del sector público y el
privado, investigan el envejecimiento como si fuera una enfermedad. En ese
contexto, investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona
han desarrollado una máquina de la longevidad, llamada Lifespan
Machine, que les ha permitido realizar un estudio, publicado en PLOS Computational Biology, que
desafía la idea de que los seres vivos tienen una única edad biológica y
universal. En concreto, han hallado distintas edades biológicas al mismo tiempo
en un mismo organismo, el gusano Caenorhabditis elegans (mide aproximadamente 1 mm de longitud y vive un
promedio de dos semanas), algo que sugiere la posibilidad de que exista un
sistema jerárquico invisible que regule todo el proceso de envejecimiento.
Su máquina de la longevidad proporciona "una resolución
estadística sin precedentes para estudiar el proceso de envejecimiento mediante
el análisis del comportamiento de los nematodos (gusanos) desde que nacen hasta
que mueren", según el propio equipo. En esta máquina, los gusanos viven en
una placa de Petri bajo el foco de un escáner que les monitoriza a lo largo de
toda su vida. Al generar imágenes de estos gusanos una vez por hora durante
meses, el dispositivo recopila datos con una resolución y una escala
estadística enorme. También incorpora una herramienta genética que permite
controlar la tasa de envejecimiento de los nematodos, pudiendo controlar la esperanza
de vida promedia para la población en cada placa de Petri. La herramienta
funciona marcando el ARN polimerasa II, la enzima que produce el ARNm, con una
molécula pequeña. Los gusanos monitorizados con esta máquina son alimentados
con diferentes cantidades de la una hormona vegetal llamada auxina, que
controla con precisión la actividad del ARN polimerasa II. Modulando la
actividad de la citada enzima se puede modular la esperanza de vida de los
gusanos, haciendo posible que oscile entre dos semanas y unos pocos días.
Nicholas Stroustrup, jefe de grupo en el programa de
investigación de Biología de Sistemas del CRG y responsable de construir la Lifespan Machine, explica a EL MUNDO qué puede aportar esta
máquina a todos los científicos que estudian el envejecimiento. Desde Estados
Unidos, donde se encuentra estos días explica: "Todos se benefician de
datos de alta calidad y modelos rigurosos. Nuestro método beneficia a la
investigación de los nematodos. Al fin y al cabo, es una máquina de longevidad
pero creada para estos gusanos. Al mismo tiempo, contribuimos con nuevos
conceptos al campo que esperamos trascienda los nematodos y brinde ideas
interesantes para que otros aprendan, al igual que nosotros aprendemos
enormemente de la investigación de otros".
Esta máquina ya les ha permitido observar, como comenta
Stroustrup, que cada individuo (humano u de otra especie) tiene una sola edad
cronológica: la cantidad de años que ha estado vivo. Sin embargo, si se toma a
cien personas que tienen edades cronológicas idénticas, por ejemplo, que tengan
exactamente 60 años de edad, no todas tendrán la misma salud física (edad
biológica). "Hay muchas formas diferentes de medir y calcular la edad
biológica de una persona; por ejemplo, por las modificaciones del ADN o los
marcadores bioquímicos de la sangre. Pero lo que comparten todos los
biomarcadores del envejecimiento es que intentan decir si una persona es
físicamente más joven o más mayor que una persona típica de su edad
cronológica".
Sobre si la base de la máquina con la que están midiendo la
edad biológica de los gusanos es big data (gran
volumen de datos), apunta que, "el big data es
un eslogan de márketing y seguro que se podría vender
nuestro proyecto de esa manera. Lo que diría es que hemos estudiado poblaciones
que son diez y hasta cincuenta veces más grandes que estudios anteriores, y
esto nos brinda una resolución estadística mucho mejor para comprender los
procesos que estudiamos" .
Además señala que "la Inteligencia Artificial es otra
palabra de moda. Este proyecto se benefició más de la inteligencia humana. Por
supuesto, ya usamos muchos métodos diferentes de aprendizaje automático, lo que
nos permite utilizar computadoras para analizar rápidamente los cientos de
terabytes de datos de imágenes que recopilamos. El Lifespan
Machine es una plataforma experimental automatizada
compleja y no podríamos hacer el proyecto sin ella".
Para desarrollar la máquina de la longevidad (o de la vida
útil), este científico pasó siete años en un laboratorio ensamblando prototipos,
probándolos, refinando los prototipos y volviéndolo a intentar. "En la
segunda parte de ese periodo tuvimos un pequeño equipo trabajando para realizar
experimentos de prueba y comenzar a aplicarlo en preguntas interesantes. Cuando
comenzamos, muchas personas se dieron cuenta de que sería increíblemente útil
automatizar el ensayo de vida útil. Hubo, y todavía hay, muchos científicos
investigadores altamente capacitados sentados en microscopios durante semanas,
pinchando gusanos individuales para determinar si están vivos o muertos. La
automatización podría liberar este tiempo y energía para actividades más
creativas", relata.
INSPIRADO EN "UN LABORATORIO VECINO" EN BOSTON
Su máquina de vida útil se inspiró, revela, en un
laboratorio vecino en Boston (EEUU) el de Roy Kishony,
que en ese momento usaba escáneres de superficie plana para medir el
crecimiento bacteriano. "Algunos de nosotros, estudiantes de posgrado,
estábamos sentados charlando y nos dimos cuenta de que los escáneres podrían
ser mucho más prácticos, fáciles y rentables en comparación con los robots de
uso general (que son caros y, a menudo, frágiles) o los equipos dedicados a las
ciencias de la vida, como los lectores de placas que en ese momento no podía
tomar imágenes lo suficientemente buenas", explica.
El equipo del CRG ha descubierto, en concreto, que los
gusanos antes citados tienen al menos dos procesos de envejecimiento
parcialmente independientes que tienen lugar al mismo tiempo: uno que determina
el VMC (cese de movimiento vigoroso, un biomarcador del envejecimiento y un
indicador de la salud de los nematodos) y otro, que determina el momento de la
muerte. Aunque los dos procesos siguen trayectorias diferentes, sus tasas se
correlacionan entre sí; es decir, en los individuos en los que la VMC se
produjo a una tasa acelerada, también lo hizo la hora de la muerte; y
viceversa. Como resultado final, el estudio reveló que cada nematodo tiene al
menos dos edades biológicas distintas.
El estudio también demuestra que, independientemente de las
mutaciones e intervenciones que alteran la esperanza de vida en los nematodos,
la correlación estadística entre las distintas edades biológicas se mantiene
constante. "Esto sugiere la existencia de una cadena de mando invisible, o
estructura jerárquica, que regula los procesos de envejecimiento de los gusanos
y cuyos mecanismos aún no se han descubierto. Esto significa que, si bien los
procesos de envejecimiento pueden ser independientes, también es cierto que
algunas personas envejecen rápidamente" y otras envejecen lentamente, en
el sentido de que muchos de sus procesos de envejecimiento actúan de manera
similar más rápida o más lentamente que los de sus pares", informa el CRG.
Ante la hipotética posibilidad de que en un mismo organismo,
como sería el humano, pudiese haber no una ni dos sino varias edades biológicas
(la de la piel, huesos y articulaciones, hígado, riñones, corazón, pulmones,
cerebro...), y que todas esas edades biológicas estuviesen dirigidas o
coordinadas desde un único 'punto', Stroustrup precisa: "Nuestro estudio
investiga los nematodos, pero los humanos y los gusanos comparten muchas
similitudes, por lo que se puede extrapolar hasta cierto punto. Encontramos dos
edades biológicas, pero no las detectamos en tejidos específicos, por ejemplo,
la piel o los riñones. Es posible que los procesos de envejecimiento que
describimos involucren múltiples órganos".
Y añade: "Sabemos que nuestros órganos dependen unos de
otros para funcionar, y es por eso que, cuando fallan órganos individuales,
esto mata a todos los otros órganos y, por lo tanto, muere el individuo. Para
mí, es difícil imaginar que el envejecimiento está coordinado desde un solo
'punto' dentro de los gusanos. Somos máquinas demasiado complejas e integradas
para eso. La mutación de un solo gen puede tener efectos desmesurados sobre el
envejecimiento de los nematodos y los ratones, pero estos genes afectan a
muchos tejidos diferentes. Sin embargo, estoy especulando un poco más allá de
nuestro estudio. Hay muchos trabajos excelentes y recientes, realizados por
otros grupos, que demuestran cómo los diferentes órganos humanos envejecen
juntos y por separado".
¿QUÉ FACTORES INFLUYEN EN LA EDAD BIOLÓGICA GENERAL?
Respecto a qué factores internos y externos se sabe a
ciencia cierta que intervienen en la edad biológica general de un organismo
como el humano, responde que "en este momento, la forma más inequívoca de
mejorar los resultados de la salud, que a fin de cuentas es el objetivo de las
personas que intentan cambiar su edad biológica, se puede encontrar en la
medicina convencional. También en dejar de fumar y comer bien. Y dormir lo
suficiente parece asimismo marcar la diferencia, aunque el efecto es menor. En
cierta medida, la longevidad es hereditaria, así que ...
Hay que asegurarse de elegir a los padres con cuidado".
En relación con la eficacia de los análisis de edad
biológica basándose en varios biomarcadores que están comercializando algunas
empresas, manifiesta: "¿Qué significa ser eficaz? Si un producto, por la
razón que sea, alienta a las personas a mejorar su dieta y cuidarse mejor, ¿es
eso efectivo? ¿O quiere decir rentable, si las pruebas merecen el precio?
Entiendo que existe una presión enorme para desarrollar proxies
(app o servicio on line) para medir la salud, que es
la mayor preocupación de las personas; tanto herramientas de investigación como
productos comerciales. Creo que nuestro estudio advierte de que muchas
suposiciones simples que uno podría usar para facilitar el desarrollo de estas proxies probablemente sean incorrectas. Son pruebas que,
para validarse definitivamente, requerirán ensayos clínicos de años, si no de
décadas". Y opina que, "los primeros en llegar al mercado serán los
que están menos validados. Los marcadores de longevidad y VMC de nuestro
artículo nos demuestran que no se puede asumir que solo porque una medición se
correlacione con otra, esta se pueda usar como biomarcador".
¿SE PUEDE 'ROMPER' EL LÍMITE MÁXIMO DE SUPERVIVENCIA?
Cada especie parece tener su propio límite máximo de supervivencia
y no hay aún evidencia contundente acerca de la posibilidad de romperlo. No
obstante, en el caso de los humanos, hay quien dice que entre los niños nacidos
hoy hay ya algunos que romperán la barrera conocida actualmente en humanos.
Algo sobre lo que Stroustrup apunta que, "la existencia de una máxima
longevidad sigue siendo algo controvertida. Los expertos pueden mirar los
mismos datos y sacar conclusiones opuestas. Lo que se sabe seguro es que, en
muchos países, hemos visto que la esperanza de vida ha subido de promedio diez
años en el último siglo. ¿Por qué esto no debería continuar?".
El trabajo del equipo del CRG sigue avanzando: "Nos
estamos moviendo en un par de direcciones diferentes, pero creo que el tema
general es que nos gustaría mucho entender mejor cómo pueden coexistir
múltiples procesos de envejecimiento dentro de un mismo individuo, y cómo esos
procesos pueden acoplarse entre sí por métodos sistemáticos. Este es un
problema difícil, ya que los procesos de envejecimiento no son objetos físicos
que se puedan medir directamente. Tienes que inferirlos a partir de su
influencia a lo largo del tiempo en grupos de genes, células y órganos".
Destaca "un proyecto emocionante del laboratorio en
este momento" que consiste en "tratar de extender los principios que
aplicamos a VMC y la vida útil para estudiar la regulación de genes.
Actualmente, la tecnología de secuenciación ha progresado hasta el punto de que
es posible medir diez o incluso quince mil ARNm en un solo individuo, en
grandes poblaciones, y estudiar cómo cambia cada gen con la edad. Entonces,
potencialmente, podemos pasar de un estudio de dos resultados del
envejecimiento a diez mil pequeños resultados del envejecimiento (cambios en la
abundancia de ARNm) y preguntarnos cómo se relacionan esos resultados".